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大阪帝国大学附属医学専門部[2] 在学中の1946年1月1日に4コマ漫画『マアチャンの日記帳』（『少国民新聞』連載）で漫画家としてデビュー。1947年、酒井七馬原案の描き下ろし単行本『新寶島』がベストセラーとなり、大阪に赤本ブームを引き起こす。1950年より漫画雑誌に登場、『鉄腕アトム』『ジャングル大帝』『リボンの騎士』といったヒット作を次々と手がけた。
1963年、自作をもとに日本初となる30分枠のテレビアニメシリーズ『鉄腕アトム』を制作、現代につながる日本のテレビアニメ制作に多大な影響を及ぼした。1970年代には『ブラック・ジャック』『三つ目がとおる』『ブッダ』などのヒット作を発表。また晩年にも『陽だまりの樹』『アドルフに告ぐ』など青年漫画においても傑作を生み出す。デビューから1989年の死去まで第一線で作品を発表し続け、存命中から「マンガの神様」と評された。[3]
藤子不二雄（藤子・F・不二雄、藤子不二雄A）、石ノ森章太郎、赤塚不二夫、横山光輝、水野英子、矢代まさこ、萩尾望都などをはじめ数多くの人間が彼に影響を受け、接触し漫画家を志した。
長男に映像作家の手塚眞、長女にプランニングプロデューサーの手塚るみ子、次女に女優の手塚千以子がいる。また、姪は声優の松山薫。
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